诊断梅毒一般根据病史、症状及抽血化验即可作出诊断，但是当一些患者症状不典型，化验检查弱阳性，患者又不能提供出病史，这时作出诊断较困难，大夫有时需作组织病理检查，即进行皮肤活检。皮肤活检是十分简单的，只需用皮肤活检钻钻取黄豆大小的皮肤，然后经过一系列实验室技术作成石蜡切片，置于显微镜下看组织的变化。具体地讲，梅毒的组织病理变化有如下的特征：
　　
　　硬下疳表面常有溃疡形成，其下真皮内为致密、弥漫以浆xibao为主的浸润，嗜银染色在表皮及真皮乳头血管周围常可见螺旋体。二期疹组织学改变以真皮浅层及深层血管周围及淋巴组织xibao浸润多见，并有数量不等的浆xibao及血管扩张、管壁增厚、内皮xibao肿胀，有的损害如扁平湿疣，尚可见棘层肥厚，表皮突下延，在真皮乳头及表皮内有嗜中性粒xibao浸润。晚期活动性梅毒的损害有大量的淋巴xibao、浆xibao、巨噬xibao浸润。先天梅毒的组织病理与早期或晚期活动性后天梅毒相似。根据以上病理变化，诊断就十分清楚了，当然这些工作只能由有专业知识的专科医师完成。